INTERAKSI OBAT

” INTERAKSI OBAT ”

Secara umum suatu interaksi obat dapat digambarkan sebagai suatu interaksi antar suatu obat dan unsur lain yang yang dapat mengubah kerja salah satu atau keduanya, atau menyebabkan efek samping tak diduga. Pada prinsipnya interaksi obat dapat menyebabkan dua hal penting. Yang pertama, interaksi obat dapat mengurangi atau bahkan menghilangkan khasiat obat. Yang kedua, interaksi obat dapat menyebabkan gangguan atau masalah kesehatan yang serius, karena meningkatnya efek samping dari obat- obat tertentu. Risiko kesehatan dari Interaksi obat ini sangat bervariasi, bisa hanya sedikit menurunkan khasiat obat namun bisa pula fatal.

Obat merupakan bahan kimia yang memungkinkan terjadinya interaksi bila tercampur dengan bahan kimia lain baik yang berupa makanan, minuman ataupun obat-obatan. Interaksi juga terjadi pada berbagai kondisi kesehatan seperti diabetes, penyakit ginjal atau tekanan darah tinggi. Dalam hal ini terminologi interaksi obat dikhususkan pada interaksi obat dengan obat.
Dalam interaksi obat-obat, obat yang mempengaruhi disebut presipitan, sedangkan obat yang dipengaruhi disebut objek. Contoh presipitan adalah aspirin, fenilbutazon dan sulfa. Object drug biasanya bersifat mempunyai kurva dose-response yang curam (narrow therapeutic margin), dosis toksik letaknya dekat dosis terapi (indeks terapi sempit). Contoh : digoksin, gentamisin, warfarin objeko, dilantin, obat sitotoksik, kontraseptif oral, dan obat-obat sistem saraf pusat. Berdasarkan jenis atau bentuknya interaksi obat diklasifikasikan atas:

1. Interaksi secara kimia atau farmasetis
2. Interaksi secara farmakokinetik
3. Interaksi secara fisiologi
4. Interaksi secara farmakodinamik

Interaksi secara kimia / farmasetis terjadi apabila secara fisik atau kimia suatu obat inkompatibel dengan obat lainnya. Pencampuran obat yang inkompatibel akan mengkibatkn inaktivasi obat. Interaksi ini sering terjadi pada cairan infus yang mencampurkan berbagai macam obat . Interaksi secara farmakokinetik terjadi apabila suatu obat memepengaruhi absorpsi, distribusi, biotransformasi / metabolisme, atau ekskresi obat lain. Secara fisiologi interaksi terjadi apabila suatu obat merubah aktivitas obat lain pada lokasi yang terpisah dari tempat aksinya. Sedangkan interaksi secara farmakodinamik terjadi apabila suatu obat mempengaruhi aktivitas obat lain pada atau dekat sisi reseptornya. Pada kenyataaanya interakPada kenyataanya banyak obat yang berinteraksi obat terjadi tidak hanya dengan satu mekanisme tetapi melibatkan dua atau lebih mekanisme. Akan tetapi secara umum mekanisme interaksi obat dalam tubuh dapat dijelaskan atas dua mekanisme utama, yaitu interaksi farmakokinetik dan interaksi farmakodinamik.

Obat dapat berinteraksi dengan makanan, zat kimia yang masuk dari lingkungan, atau dengan obat lain.

Interaksi antar obat dapat berakibat menguntungkan atau merugikan. Interaksi yang menguntungkan, misalnya (1) Penicillin dengan probenesit: probenesit menghambat sekresi penilcillin di tubuli ginjal sehingga meningkatkan kadar penicillin dalam plasma dan dengan demikian meningkatkan efektifitas dalam terapi gonore; (2) Kombinasi obat anti hipertensi: meningkatkan efektifitas dan mengurangi efek samping: (3) Kombinasi obat anti kanker: juga meningkatkan efektifitas dan mengurangi efek samping (4) kombinasi obat anti tuberculosis: memperlambat timbulnya resistansi kuman terhadap obat; (5) antagonisme efek toksik obat oleh antidotnya masing-masing.

Interaksi obat dianggap penting secara klinik bila berakibat meningkatkan toksisitas dan atau mengurangi efektifitas obat yang berinteraksi, jadi terutama bila menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit, misalnya glikosida jantung, antikoagulan, dan obat-obat sitotastik. Demikian juga interaksi yang menyangkut obat-obat yang biasa digunakan atau yang sering diberikan bersama tentu lebih penting daripada obat yang dipakai.

Insidens interaksi obat yang penting dalam klinik sukar diperkirakan karena (1) Dokumentasinya masih sangat kurang; (2) Seringkali lolos dari pengamatan karena kurangnya pengetahuan para dokter akan mekanisme dan kemungkinan terjadinya interaksi obat sehingga interaksi obat berupa peningkatan toksisitas seringkali dianggap sebagai reaksi idiosinkrasi terhadap salah satu obat sedangkan interaksi berupa penurunan efektifitas seringkali diduga akibat bertambahnya keparahan penyakit; selain itu, terlalu banyak obat yang saling berinteraksi sehingga sulit untuk diingat; (3) Kejadian atau keparahan interaksi dipengaruhi oleh variasi individual ( populasi tertentu lebih peka misalnya penderita lanjut usia atau yang berpenyakit parah, adanya perbedaan kapasitas metabolisme antar individu ), penyakit tertentu ( terutama gagal ginjal atau penyakit hati yang parah), dan faktor- faktor lain ( dosis besar, obat ditelan bersama-sama, pemberian kronik).

Bab II..ISI

Salah satu faktor yang dapat mengubah respon terhadap obat adalah pemberian bersamaan dengan obat-obat lain. Ada beberapa mekanisme dimana obat dapat berinteraksi, tetapi kebanyakan dapat dikategorikan secara farmakokinetik ( absorpsi, distribusi, metabolisme, eksresi), farmakodinamik, atau toksisitas kombinasi. Pengetahuan tentang mekanisme dimana timbulnya interaksi obat yang diberikan sering bermanfaat secara klinik, karena mekanisme dapat mempengaruhi baik waktu pemberian obat maupun metode interaksi. Bebereapa interaksi obat yang penting timbul akibat dua mekanisme atau lebih.

Akibat interaksi obat dapat terjadi keadaan :

a) Sumasi (adiktif).

b) Sinergisme, contoh : Sulfonamid mencegah bakteri untuk mensintesa dihidrofolat, sedangkan trimetoprim menghambat reduksi dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Kedua obat ini bila diberikan bersama-sama akan memiliki efek sinergistik yang kuat sebagai obat anti bakteri.

c) Antagonisme, contoh : Antagonis reseptor beta ( beta bloker) mengurangi efektifitas obat-obat bronkhodilator seperti salbutamol yang merupakan agonis beta reseptor.

d) Potensiasi, contoh : 1) banyak diuretika yang menurunkan kadar kalium plasma, dan yang akan memperkuat efek glikosid jantung yang mempermudah timbulnya toksisitas glikosid. 2) Penghambat monoamin oksidase meningkatkan jumlah noradrenalin di ujung syaraf adrenergik dan karena itu memperkuat efek obat-obat seperti efedrin dan tiramin yang bekerja dengan cara melepaskan noradrenalin.

Pemberian suatu obat ( misal obat A) dapat mengubah efek obat lain (misal obat B) dengan cara : (1) Mengubah efek obat B tanpa mempengaruhi konsentrasi di cairan jaringan (disebut interaksi farmakodinamik), atau (2) Mengubah konsentrasi obat B yang mencapai tempat kerja (disebut interaksi farmakokinetik ).

1. Interaksi Farmakokinetik

Interaksi farmakokinetik terjadi apabila salah satu obat mempengaruhi absorbsi, distribusi, metabolisme, ekskresi obat kedua sehingga kadar plasma obat kedua meningkat atau menurun. Akibatnya, terjadi peningkatan toksisitas atau penurunan aktivitas obat tersebut. Interaksi farmakokinetik tidak dapat di ekstra polasikan ke obat lain yang segolongan dengan obat yang berinteraksi, sekalipun struktur kimianya mirip, karena antar obat segolongan terdapat variasi sifat-sifat fisikokimia yang menyebabkan variasi sifat-sifat farmakokinetiknya.

A. Interaksi obat pada proses absorbsi

· Interaksi langsung

Interaksi secara fisik/kimiawi antar obat dalam lumen saluran cerna sebelum absorbsi dapat mengganggu proses absorbsi. Interaksi dapat dihindarkan/sangat dikurangi bila obat yang berinteraksi diberikan dengan jarak waktu minimal 2jam.

Obat A	Obat B	Efek
Tetrasiklin	Kation multivalen (Ca2+ , Mg2+, Al3+ dalam antasid, Ca2+ dalam susu, Fe2+ dalam sediaan besi)	Terbentu kelat yang tidak di absorbsi " jumlah absorbsi obat A dan Fe2+$
Digoksin, digitoksin	Kolestiramin Kortikosteroid, tiroksin	Obat A diikat oleh obat B " jumlah absorbsi obat A$
Digoksin, linkomisin	Kaolin-pektin	Obat A diabsorbsi oleh obat B " jumlah absorbsi obat A$

· Perubahan pH cairan saluran cerna

Cairan saluran cerna yang alkalis, misalnya akibat antacid, akan meningkatkan kelarutan obat bersifat asam yang sukar larut dalam cairan tersebut, misalnya aspirin. Dalam suasana alkalis, aspirin lebih banyak terionisasi sehingga absorbsi per satuan area absorbsi lebih lambat, tetapi karena sangat luas area absorbsi di usus halus maka kecepatan abrsorbsi secara keseluruhan tidak banyak dipengaruhi. Dengan demikian, dipercepatnya disolusi aspirin oleh basa akan mempercepat absorbsinya. Akan tetapi, suasana alkali di saluran cerna akan mengurangi kelarutan beberapa obat bersifat basa (misalnya tetrasiklin) dalam cairan saluran cerna, dangan akibat mengurangi absorbsinya. Berkurangnya keasaman lambung oleh antasid akan mengurangi pengrusakan obat yang tidak tahan asam sehingga meningkatkan bioavailabilitasnya, dan mengurangi absorbsi Fe, yang di absorbsi paling baik bila cairan lambung sangat asam.

Obat A	Obat B	Efek
NaHCO3	Aspirin	Kecepatan disolusi B # " kecepatan absorbsi obat B #
NaHCO3	Tetrasiklin	Kelarutan obat B $ " jumlah absorbsi obat B $
Antasit	Penisilin G, eritromisin	pH lambung # " pengrusakan obat B $ " jumlah absorbsi obat B #

· Perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu transit dalam usus (motilitas saluran cerna).

Usus halus adalah tempat absorbsi utama untuk semua obat termasuk obat bersifat asam. Disini absorbsi terjadi jauh lebih cepat dari pada di lambung. Oleh karena itu, makin cepat obat sampai di usus halus, makin cepat pula absorbsinya. Kecepatan pengosongan lambung biasanya hanya mempengaruhi kecepatan absorbsi tanpa mempengaruhi jumlah obat yang diabsorbi. Ini berarti, kecepatan pengosongan lambung biasanya hanya mengubah tinggi kadar puncak dan waktu untuk mencapai kadar tersebut tanpa mengubah bioavailibilitas obat. Karena kapasitas metabolisme dinding usus halus lebih terbatas dibandingkan kapasitas absorbsinya, maka makin cepat obat ini sampai di usus halus, makin tinggi bioavailibilitanya.

Obat A	Obat B	Efek
Metoklopramid	Parasetamol, diazepam, propanolol	Obat A memperpendek waktu pengosongan lambung " mempercepat absorbsi obat B
Antikolinergik Antidepresi trisiklik	Parasetamol, diazepam, propanolol, fenilbutazon	Obat A memperpanjang waktu pengosongan lambung " memperlambat absorbsi obat B
Antikolinergik Antidepresi trisiklik	Levodopa	Obat A memperpanjang waktu pengosongan lambung " bioavailibilitas obat B $

B. Interaksi obat pada ikatan protein plasma

Banyak obat terikat pada protein plasma, obat yang bersifat asam terutama pada albumin, sedangkan obat yang bersifat basa pada asam a1-glikoprotein. Oleh karena jumlah protein plasma terbatas, maka terjadi kompetisi antara obat bersifat asam maupun antara obat bersifat basa untuk berikatan dengan protein yang sama. Tergantung dari kadar obat dan afinitasnya terhadap protein, maka suatu obat dapat digeser dari ikatannya dengan protein oleh obat lain, dan peningkatan kadar obat bebas menimbulkan peningkatan efek farmakologinya. Akan tetapi keadaan ini hanya berlangsung sementara karena peningkatan kadar obat bebas juga meningkatkan eliminasinya sehingga akhirnya tercapai keadaan mantap yang baru dimana kadar obat total menurun tetapi kadar obat bebas kembali seperti sebelumnya (mekanisme konpensasi).

Obat A	Obat B	Efek
Tolbutamid, klorpropamid	Fenilbutazon, oksifenbutazon, salisilat	Hipoglikemia
Fenitoin	Fenilbutazon, oksifenbutazon, salisilat, valproat	Toksisitas fenitoin #

C. Interaksi obat pada proses metabolisme

a. Metabolisme obat dipercepat

Setiap seaksi metabolisme dikatalis oleh beberapa jenis enzim yang berbeda dalam spesifitas substratnya dan kemampuannya untuk diinduksi. Oleh karena itu, tergantung dari jenis enzim yang diinduksinya, suatu zat penginduksi dapat mempercepat metabolisme beberapa obat tetapi tidak mempengaruhi metabolisme obat-obat yang lain.

Bila metabolit hanya sedikit atau tidak mempunyai efek farmakologi, maka zat penginduksi mengurangi efek obat. Sebaliknya, bila metabolik lebih aktif atau merupakan zat yang toksik, maka zat penginduksi meningkatkan efek atau toksisits obat.

Obat A	Obat B	Efek
Fenitoin	Korikoseroid,hormon seks steroid, kuinidin	Obat A menginduksi sintesis enzim metabolisme obat B " metabolisme obat B# " kadar plasma obat B $ sedangkan metabolitnya#
Kabamazepin	Fenitoin, warfarin
Merokok,makanan panggang arang	Teofilin, dekstroproposifen

b. Metabolisme obat dihambat

Penghambatan metabolisme suatu obat menyebabkan peningkatan kadar plasma obat tersebut sehingga meningkatkan efek atau toksisitas. Kebanyakan interaksi demikian terjadi akibat kompetisi antar substrat untuk enzim metabolisme yang sama.

Obat A	Obat B	Efek
Fenitoin	Dikumoral,disurfiram, kloramfenikol, fenilbutazon, simetidin, dekstrorpopoksifen, INH (pada asetilator lamban), PAS,sikloserin, klorpromazin, imipramin.	Obat B menghambat metabolisme obat A " efek / toksisitas obat A#
Lidokain	Simetidin
Warfarin	Fenilbutazon, oksifenbutazon, kotrimoksazol,disulfiram, metronidazol, simetidin, dekstropropoksifen.

Interaksi Dalam Ekskresi

Ekskresi melalui empedu dan sirkulasi enterohepatik. Gangguan dalam ekskresi melalui empedu terjadi akibat kompetisi antara obat dan metabolit obat untuk sistem transport yang sama. Sedangkan sirkulasi enterohepatik dapat diputuskan dengan mensupresi bakteri usus yang menghidrolisis konyugat obat atau dengan mengikat obat dibebaskan sehingga tidak dapat diabsorbsi.

Sekresi tubuli ginjal. Penghambatan sekresi di tubuli ginjal terjadi akibat kompetisi antara obat untuk sistem transportasi aktif yang sama, terutama sistem transport untuk obat asam dan metabolit yang bersifat asam.

Perubahan pH urin. Perubahan ini akan menghasilkan perubahan bersihan ginjal (melalui perubahan jumlah reabsorbsi pasif di tubuli ginjal ) yang berarti secara klinik hanya bila : (1) fraksi obat yang diekskresi utuh oleh ginjal cukup besar (lebih dari 30%), dan (2) obat berupa basa lemah dengan pKa 7,5-10 atau asam lemah dengan pKa 3,0-7,5.